Síndrome Mielodisplásica
A SMD se origina de mutações em uma célula-tronco hematopoética normal da medula óssea. Com a SMD, a produção das células sanguíneas na medula óssea é geralmente maior e da medula torna-se preenchida com um número maior que normal de células de sangue(células displásicas com pouca função). O sangue é geralmente deficiente em células porque as células em desenvolvimento na medula morrem antes de que normalmente seriam liberadas no sangue. Isto leva à redução do número de glóbulos vermelhos (anemia), neutrófilos (neutropenia) e das plaquetas (trombocitopenia).
Nos anos 70, o espectro total dos cânceres mielóides não estava bem catalogado. No fim dos anos 70, o termo “síndrome mielodisplásica”, abreviado como SMD, foi criado para englobar um subgrupo dessas neoplasias. A utilização do sufixo “displasia” é enganosa e imprecisa para o uso médico, porque essas não são doenças displásicas; elas são doenças neoplásicas. Além disso, o subgrupo dos distúrbios incluídos nessa categoria que resultam em anemia e às vezes em mudanças leves ou moderadas nas contagens de leucócitos ou plaquetas, pode ficar estável durante décadas sem conseqüências dramáticas à saúde. Aqueles casos que possuem citopenias graves ou blastos leucêmicos geralmente resultam em problemas sérios relacionados à anemia grave, e, às vezes, sangramento exagerado e infecções recorrentes. Cada grupo pode progredir para leucemia mielóide, mas isso ocorre mais freqüentemente e mais cedo no tipo mais grave de síndrome mielodisplásica.
Normalmente, as células imaturas conhecidas como "blastos" representam menos de cinco por cento de todos as células da medula óssea. Em pacientes com SMD, os blastos, muitas vezes representam mais de cinco por cento das células. O número de células blásticas, é um dos principais determinantes da gravidade da doença. Um paciente com mais de 20 por cento de blastos na medula é diagnosticado com leucemia mielóide aguda (LMA).
A SMD é também conhecida como "leucemia latente", “pré-leucemia” ou “oligoleucemia". Estes termos podem ser enganosos, implicando que SMD só é problemática e potencialmente fatal, depois de ter evoluído para LMA. Muitos pacientes perguntam se é SMS "câncer". SMD é um diagnóstico de câncer. Câncer significa que uma mutação de uma célula normal na medula óssea leva ao desenvolvimento de células que já não se comportam normalmente.
Contudo, o efeito de uma doença na vida de um paciente é mais importante do que o termo usado para descrever a doença. É importante saber que o curso de SMD pode ser mais lento e interferir menos com a qualidade de vida do que o curso de doenças que não são consideradas "câncer", tais como insuficiência cardíaca congestiva, enfisema ou doença de Parkinson.
Características que geralmente são comuns entre essas doenças incluem:
1 - a propensão a mudanças na estrutura das células que são visíveis usando um microscópio. Essas mudanças de tamanho e formato nas hemácias, e alterações na aparência dos leucócitos(glóbulos brancos) e das plaquetas, que podem ser vistas pelo microscópio, ajudam no diagnóstico e são responsáveis pela aplicação do termo “mielodisplasia”;
2 - uma propensão a contagens baixas de hemácias(glóbulos vermelhos), leucócitos (glóbulos brancos) e plaquetas é uma característica freqüente;
3 - em um paralelo com a leucemia mielóide crônica e aguda, a incidência dos tipos progressivos e não-progressivos de síndrome mielodisplásica aumenta exponencialmente com a idade, e a maioria dos casos ocorrem após os 60 anos de idade.
Sangue e Medula Normais
O sangue é composto de plasma e células suspensas em plasma. O plasma é basicamente composto por água, na qual muitos compostos químicos estão dissolvidos. Esses compostos incluem proteínas, hormônios, minerais, vitaminas e anticorpos, incluindo aqueles que desenvolvemos a partir de imunizações. As células incluem hemácias, plaquetas, neutrófilos, monócitos, eosinófilos, basófilos e linfócitos.
As hemácias compõem metade do volume do sangue. Elas são repletas de hemoglobina, a proteína que capta oxigênio nos pulmões e o leva aos tecidos. As plaquetas são pequenas células (um décimo do tamanho das hemácias) que ajudam a parar o sangramento de um ferimento. Por exemplo, quando alguém se corta, as veias que transportam sangue são lesadas. As plaquetas aderem à superfície lesada de uma veia, unem-se e lacram o local do sangramento. A parede da veia cicatriza no local do coágulo e retorna a seu estado normal.
Os neutrófilos e monócitos são leucócitos. Eles são fagócitos (ou “células comedoras”), porque podem ingerir bactérias ou fungos e matá-los. Ao contrário das hemácias e plaquetas, os leucócitos saem do sangue e entram nos tecidos, onde podem ingerir bactérias ou fungos invasores e ajudar a curar uma infecção. Eosinófilos e basófilos são dois tipos adicionais de leucócitos que participam de reações alérgicas.
A maioria dos linfócitos, um outro tipo de leucócito, fica nos nódulos linfáticos, baço, e canais linfáticos, mas alguns entram no sangue. Existem três tipos principais de linfócitos: células T, células B e células fagocitárias naturais (Natural Killer Cells - NK).
Medula óssea é o tecido esponjoso no qual o desenvolvimento de células sangüíneas acontece. Ela ocupa a cavidade central do osso. Todos os ossos possuem medula ativa no nascimento. Quando a pessoa chega à juventude, os ossos das mãos, pés, braços e pernas não possuem mais medula ativa. Os ossos das costas (vértebras), ossos do quadril e dos ombros, costelas, esterno e crânio contêm medula que cria células sangüíneas ativamente.
O processo de formação de células sangüíneas é chamado de hematopoese. Um pequeno grupo de células, as células-tronco, é responsável pela fabricação de todas as células sangüíneas na medula. As células-tronco acabam se transformando nas células sangüíneas específicas através de um processo de diferenciação (veja Figura 1a e 1b). Para que a hematopoese ocorra, há a necessidade de um parênquima de sustentação para as células-tronco e precursoras. Esse parênquima é constituído de capilares sinusóides, células reticulares, adipócitos, células do tecido conjuntivo frouxo, células histiocitárias , vasos arteriais e venosos, fibrilas nervosas e reticulares. Esse conjunto associado às citocinas, que são substâncias produzidas por células do estroma e que atuam na hematopoese, estimulando ou inibindo a proliferação e diferenciação celular, constituem o MICROAMBIENTE MEDULAR.
Quando há falência desse microambiente, das células-tronco ou das precursoras, ocorrem modificações na formação das células do sangue. Essas variações podem resultar em algumas hematopatias, dentre elas, as mielodisplasias.
Em resumo, as células sangüíneas são produzidas na medula, e quando as células estão completamente formadas e capazes de funcionar, elas saem da medula e entram no sangue. As hemácias e as plaquetas executam suas respectivas funções de entregar oxigênio e lacrar veias sangüíneas danificadas na circulação. Os neutrófilos, eosinófilos basófilos, monócitos e linfócitos, que coletivamente são leucócitos, entram nos tecidos dos pulmões, por exemplo, e podem combater infecções, como pneumonia, e executar suas outras funções.
Síndromes Mielodisplásicas (SMD)
As síndromes mielodisplásicas constituem um grupo de distúrbios sangüíneos clonais (mesmo patrimônio genético), caracterizados por:
1 - Pancitopenia (diminuição de todas as linhagens celulares) no sangue periférico (SP)
2. Medula Óssea (MO) tipicamente normocelular ou hipercelular e suas células apresentam anormalidades morfológicas francas denominadas alterações displásicas, ou seja, alterações de tamanho, na forma e na organização podendo haver um acúmulo de células da medula muito imaturas, chamadas blastos leucêmicos.
A gravidade do distúrbio das células da medula varia e pode ser classificada de leve a muito grave. Sendo assim, a doença pode ser indolente ou crônica, e se manifestar como uma anemia leve; ela pode ter grande diminuição de hemácias, leucócitos e plaquetas e ser mais problemática; ou pode ter grande diminuição de células sangüíneas e ter blastos leucêmicos na medula, e ser ainda mais ameaçadora à saúde do paciente. Além disso, a doença pode progredir de tal forma que os blastos leucêmicos tomam conta da medula e a doença se transforma em leucemia mielóide aguda. A diminuição marcante na formação de células sangüíneas torna difícil para os pacientes prevenirem ou combaterem infecções, e os predispõe a sangramento exagerado (veja o livreto da Abrale sobre Leucemia Mielóide Aguda).
Incidência
Devido às inúmeras formas com que a SMD pode se manifestar, sua incidência anual no Brasil não é conhecida. A incidência nos Estados Unidos é de 10 mil a 20 mil casos por ano, o que equivale a aproximadamente 40 a 80 casos por milhão de habitantes, ou seja, 1 em cada 12 a 25 mil indivíduos é portador de SMD.
A manifestação cresce exponencialmente com a idade. Embora a doença possa surgir em crianças, e ser associada a determinadas anormalidades no cromossomo 5 ou 7, é mais freqüente a partir dos sessenta anos de idade. A doença afeta ambos os sexos, mas, como outras leucemias, é mais comum em homens que em mulheres.
Causas e Fatores de Risco
As causas da SMD são parecidas com as causas da leucemia mielóide aguda. Na maioria dos casos a doença não possui nenhuma causa antecedente externa.
A SMD pode ser "primária" (também chamada de "de novo") ou "secundária" (casos que surgem após o tratamento com quimioterapia e radioterapia para outro câncer, tais como linfoma, mieloma múltiplo ou câncer de mama).
A exposição repetida a produto químico como o benzeno que danifica o DNA das células-tronco normais é outro fator que pode predispor o desenvolvimento da SMD. Benzeno na fumaça do cigarro é hoje a causa mais de exposição a esta toxina. O benzeno também é encontrado em certos setores industriais, no entanto, a regulamentação estrita da sua utilização tem diminuído sua exposição no local de trabalho. Apenas uma pequena proporção das pessoas expostas à quimioterapia, radioterapia e / ou benzeno desenvolve SMD. A principal teoria sobre o motivo é que algumas pessoas, mas não outras, podem herdar os genes que limitam sua capacidade para se desintoxicar dos agentes causadores.
Sinais e Sintomas:
Na forma crônica ou não-progressiva da doença, o diagnóstico pode ser suspeito a partir da descoberta de anemia durante uma avaliação médica. Se a anemia for moderada ou grave, pode estar presente fadiga exagerada, falta de fôlego durante esforço (como ao subir escadas), palidez ou fraqueza. Nessa forma da doença, anormalidades nos leucócitos e plaquetas, que podem estar presentes, geralmente são insuficientes para fornecer sinais ou sintomas. Na forma mais avançada e progressiva da doença, que é uma leucemia mielóide com baixa contagem de blastos, o paciente geralmente procura o médico por causa da perda da sensação de bem-estar, fadiga, fraqueza ou perda de apetite.
Ocasionalmente, o sangramento da pele, também chamado de púrpura, e o sangramento prolongado de cortes são resultado de contagens de plaquetas muito baixas. Podem ocorrer infecções na pele, em cavidades, no trato urinário ou em outros locais por causa da baixa contagem de leucócitos. Em geral, infecções recorrentes graves não são marcantes na época da manifestação da doença.
Subgrupos de Doenças
Embora a síndrome mielodisplásica cubra um espectro de doenças mielóides neoplásicas , a maioria dos casos pode ser classificada em vários subgrupos, baseando-se nas contagens de células sangüíneas e na aparência delas sob o microscópio. Os subtipos principais são:
Citopenias crônicas e não-progressivas
Deficiências na contagem de células sangüíneas sem evidência de blastos leucêmicos formam cerca de um terço das doenças mielodisplásicas. A doença pode provocar principalmente deficiências: 1) de hemácias, 2) de hemácias e leucócitos, ou 3) de hemácias, leucócitos e plaquetas. Essas situações são chamadas de anemia refratária ou mais adequadamente citopenia refratária, uma vez que as contagens de leucócitos e plaquetas possam ser tão baixas quanto a de hemácias. Essas situações podem ser não-progressivas durante anos ou décadas. Se a deficiência na contagem de células sangüíneas for leve, a circunstância pode ter pouco efeito sobre a capacidade do paciente em conduzir suas atividades normais. Entre 10 e 15% dos pacientes desse subgrupo podem mais tarde desenvolver leucemia mielóide aguda.
Sideroblastos anormais podem estar presentes nas hemácias em desenvolvimento na medula
Nesse caso, a doença é chamada de “anemia sideroblástica”. “Sidero” é um prefixo que significa “ferro”, do grego “sideros”. Todas as hemácias normais contêm finas partículas de ferro que são incorporadas à hemoglobina, a proteína que transporta oxigênio e que dá às hemácias sua cor e capacidade funcional. No caso de sideroblastos anormais, grandes quantidades de ferro ficam presas nas hemácias em desenvolvimento em locais anormais. Tingindo células da medula para procurar ferro e examinando-as no microscópio pode-se identificar essas células ou sideroblastos anormais.
Citopenias progressivas e sintomáticas nas células sangüíneas
Outro subgrupo de doenças mielodisplásicas revela indícios de blastos leucêmicos na medula. Essa descoberta é geralmente associada a baixas contagens de hemácias, leucócitos e plaquetas, e a outras mudanças na forma e na estrutura das células sangüíneas sob o microscópio, que são características dessas síndromes leucêmicas. Essa categoria de doenças tem sido chamada de “anemia refratária com excesso de blastos”, “leucemia latente” e outras designações. Como a outra categoria da síndrome mielodisplásica, essa pode ter uma ampla gama de gravidade e uma diferença no nível de piora. Se a contagem de blastos leucêmicos é alta, a designação “anemia refratária com excesso de blastos” foi usada, mas a designação não é útil, e sua utilização foi desaconselhada. Tais pacientes são considerados como tendo leucemia mielóide aguda. Na verdade, essas doenças são todas graduações de gravidade da leucemia aguda. A proporção de blastos leucêmicos na medula e o grau das anormalidades nas contagens de células sangüíneas estão correlacionados ao ritmo de progressão da doença.
Diagnóstico
O diagnóstico só pode ser feito através da contagem de células sangüíneas e do exame da aparência das células sangüíneas ao microscópio, complementados por um exame microscópico das células da medula. A avaliação da estrutura dos cromossomos usando técnicas aplicáveis às células do sangue e da medula pode ser realizada nas amostras obtidas. Essa avaliação citogenética é indicada para concluir o diagnóstico.
O diagnóstico de SMD exige pelo menos um dos seguintes procedimentos para estar presente na medula óssea:
1. Presença de blastos: mais de 5% das células da medula óssea
2. Anomalias citogenéticas: refere-se aos cromossomos. Células da SMD pode ter alterações cromossômicas danos ao DNA). Anormalidades também são descritas como "simples" (menos de três cromossomos afetados) ou "complexas" (três ou mais cromossomos afetados). As anomalidades citogenéticas mais encontradas na SMD envolvem:
a. a perda ou supressão do braço longo (q) de um dos dois cromossomos: cromossomo 5 (5q-), ou de um dos dois cromossomos 7 (7q-), ou de um dos dois cromossomos 20(20q-)
b. A perda completa de um dos cromossomos: 5(-5) ou 7(-7)
c. Trissomia 8: uma cópia extra do cromossomo 8, de modo que existem três cópias em vez de duas.
3. Mudanças óbvias na estrutura ou forma da medula óssea (displasia).
Hibridização fluorescente in situ, referida como o FISH, é um método que é utilizado para identificar as células cujos núcleos contêm anomalias cromossômicas. FISH pode ser usada
para identificar as células anormais para o diagnóstico e acompanhar os efeitos da terapia.
Determinando a Necessidade de Tratamento
O Score de prognóstico internacional(IPSS - Tabela 1), é usado por um grande número de médicos que tratam pacientes com SMD.
O IPSS, introduzido em 1997, foi concebido de forma a traduzir o grau de gravidade da doença a partir de descrições gerais em um objetivo padrão. O IPSS classifica o paciente em baixo risco, intermediário 1, intemediário 2 e alto risco.
Em 1982 o grupo Francês-Americano-Britânico (FAB), elaborou uma classificação da SMD. A classificação FAB da SMD consiste em cinco subtipos:
1. Anemia refratária (RA)
2. Anemia refratária com siderolastos (ARRS)
3. Anemia refratária com excesso de blastos (AREB)
4. Anemia refratária com excesso de blastos em transformação (AREB-T)
5. Leucemia mielomonocítica crônica
Em 1999, a Organização Mundial da Saúde (OMS) modificou a classificação da FAB da SMD. A classificação da OMS:
• Incorpora dados moleculares e alterações citogenéticas
• Define os pacientes com mais de 20% de blastos na medula como tendo LMA
• Inclui uma nova categoria de "síndromes mielodisplásicas / mieloproliferativas" (SMD / SMP), que inclui a leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) e leucemia mielomonocítica crônica (LMMC)
• Adiciona os subtipos síndrome 5q-, citopenia refratária com displasia multilinear (DRDM) e SMD inclassificáveis (MDS-u)
• Considera RAEB-T seja uma leucemia, em vez de um subtipo do SMD
Alguns médicos usam a classificação FAB ou a classificação da OMS de SMD em combinação com as IPSS para estimar o risco e sobrevida. As IPSS e outras classificações também são úteis na interpretação dos resultados de ensaios clínicos cooperativos envolvendo pacientes em centros de tratamento diferentes.
O método de determinação da categoria de risco IPSS é converter cada um dos seguintes fatores de doença do paciente em uma pontuação numérica:
• A percentagem de células blásticas leucêmicas da medula
• A gravidade das alterações cromossômicas nas células da medula
• A presença de uma ou mais citopenias, por exemplo, anemia anemia, com baixa contagem de células brancas, ou anemia, com baixa contagem de glóbulos brancos e plaquetas baixas.
Tabela de Pontos |
| Pontos |
0
|
0,5
|
1,0
|
1,5
|
2,0
|
|
Blastos na medula óssea
|
|
-5%
|
5-10%
| | 10-20% | 21-30% |
Cariótipo Bom Intermediário Pobre
|
Citopenias
|
0 o 1
|
2 o 3
|
2 o 3
|
|
|
|
Pontuação dos Grupos de Risco
|
Grupo de risco
|
Pontos
|
Baixo
|
0
|
Intermédio -1
|
0,5 - 1,0
|
Intermédio -2
|
1,5 - 2,0
|
Alto
|
2,5 o +
|
Tabela1. De Greenberg, P, Cox C, LeBeau MM, et al: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997, 89:2079
Gerenciamento da Doença e Problemas de saúde (Complicações)
Viver com uma doença grave pode ser um desafio difícil. Os pacientes talvez necessitem mudar seu estilo de vida, o que pode ser um problema. A SMD também atinge membros da família e amigos. Conversar com os médicos e enfermeiras que tratam do paciente pode ajudar a diminuir a preocupação com a doença e com o futuro. A equipe profissional também está preparada para indicar outros recursos. Muitos pacientes sentem um alívio emocional quando conseguem recuperar uma sensação de controle sobre suas vidas. As informações seguintes podem ajudar no gerenciamento de problemas de saúde comuns para pacientes com a doença.
Quando uma doença grave é diagnosticada e o médico recomenda uma espera sob observação, os pacientes, às vezes, ficam assustados. Nesse grupo de doenças, os pacientes que estão na extremidade crônica e estável ou indolente do espectro geralmente não são tratados. Os pacientes podem tolerar diminuições leves ou moderadas nas contagens de células sangüíneas sem prejudicar suas atividades normais.
Abordagens Terapêuticas
É importante que os pacientes com SMD sejam tratados por um médico, geralmente um oncohematologista, que se especializou no tratamento de doenças do sangue, incluindo SMD. As metas de terapia para MDS variam com base nos fatores de baixo ou de alto risco e qual a idade do paciente. Em geral, a meta de tratamento para pacientes com baixo risco de SMD é para controlar a doença, reduzindo suas necessidades de transfusão, diminuindo o risco de infecção e aumentando o número de anos com qualidade de vida.
No presente momento, a única terapia potencialmente curativa para SMD-alto risco e a quimioterapia em altas doses com transplante de células tronco hematopoéticas alogênico,um opção para os pacientes mais jovens que têm um doador HLA compatível.Há muitos pacientes com SMD, cuja prognóstico é considerado bom o suficiente para que ele não tenha indicação para submeter-se ao transplante. Para pacientes com menor risco SMD, os benefícios deste tratamento geralmente não ultrapassam os riscos envolvidos.
Há uma série de abordagens gerais para o tratamento, que pode ser usado sozinho ou em combinação. Estes incluem:
• Observação periódica nas contagens sanguíneas: é geralmente recomendado para um paciente com IPSS baixo ou risco intermediário-1, nível de hemoglobina superior a 10 g /dL e contagem de plaquetas superior a 50.000 mm3, sem necessidade de transfusão. Tais pacientes podem ser capazes de manter seus níveis de atividade habitual sem tratamento.
• Transfusões e terapia quelante de ferro: o tratamento para melhorar as contagens de células do sangue pode levar ao alívio dos sintomas. Periódicas transfusões de hemácias e plaquetas podem ser necessárias.
A decisão de dar transfusões de hemácias é baseada em uma combinação de fatores, incluindo o nível de hemoglobina do paciente, os sintomas, por exemplo, sensação de fadiga ou falta de ar e quaisquer outras complicações de saúde, como doenças do coração.
Os glóbulos vermelhos contêm ferro e os pacientes que têm necessidades de transfusão periódicas, podem estar em risco de "sobrecarga de ferro", uma condição que pode causar danos ao coração e fígado. Um exame de sangue chamado de nível de ferritina sérica é usado para acompanhar o paciente. Existem dois medicamentos chamados quelantes de ferro que removem o excesso de ferro: Deferasirox (Exjade ®) é uma medicação oral e Mesilato de deferoxamina (Desferal ®) é administrado por via subcutânea como um lento intramuscular ou endovenosa.
Transfusões de plaquetas são normalmente necessárias uma vez que a contagem de plaquetas é inferior a 10.000 / mm3.
• Administração de eritropoietina (EPO) e fatores de crescimento de granulócitos(GCSF) ou granulócitos e monócitos(G-MCSF): em alguns pacientes com diminuição nas contagens de células sangüíneos, os agentes que podem estimular a produção células do sangue, chamado de "fatores de crescimento", podem ser úteis. A eritropoetina é um hormônio produzido nos rins que estimula a produção de glóbulos vermelhos. A eritropoietina é administrada por injecção a pele (via subcutânea), pode diminuir as necessidades de transfusão e possivelmente melhorar a sobrevivência.
O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) um hormônio que aumenta a produção de glóbulos brancos ou outra medicação chamada fator estimulador de colônias de granulócitos e monócitos (GM-CSF), podem ser utilizados para tratar pacientes com baixas contagens de glóbulos brancos que desenvolvem infecções.
AMG 531 é uma nova droga a ser investigada em ensaios clínicos em doentes com MDS baixa contagem de plaquetas
• Globulina antitimócitica (ATG): alguns pacientes SMD tem uma doença caracterizada por linfócitos que destroem precursores normais dos eritrócitos, neutrófilos e plaquetas. ATG é uma imunoglobulina que obtida de coelhos ou cavalos e é administrada por via intravenosa, destrói os linfócitos e melhora as contagens de sanguíneas em alguns pacientes com SMD. Os pacientes devem conversar com seus médicos sobre se eles podem beneficiar do tratamento com ATG.
• Drogas para SMD: três abordagens azacitidina, decitabina e lenalidomida, aprovadas para o tratamento da SMD
Azacitidina (Vidaza ®): Esta droga, conhecida como um agente que provoca a hipometilação das células doentes da medula óssea, ajudando medula óssea do paciente a melhorar sua função. Ele também destrói as células da medula óssea que se reproduziram de forma anormal. Azacitidina é administrada por injecção subcutânea, geralmente sete dias consecutivos, a cada quatro semanas.
Em média, cerca de 40 por cento dos pacientes respondem a azacitidina. Azacitidina não causa efeitos colaterais, como náuseas, vômitos e diarréia, mas podem reduzir temporariamente as contagens de sangue, que geralmente retornam a seus níveis anteriores ao tratamento em 7 a 10 dias.
Azacitidina oral está sendo estudada na fase 1 de ensaios clínicos para determinar a sua dose adequada e eficácia.
Decitabina (Dacogen ®): Outro agente que provoca a hipometilação é aprovado para pacientes de baixo e de alto risco, administrado por via intravenosa. Decitabina também foi estudado em um ensaio clínico randomizado comparando o tratamento com observação e transfusões sozinho para observação e transfusões com decitabina. Como azacitidina, decitabina reduziu as necessidades de transfusão de sangue e as contagens sangüíneas em 30 a 40% dos pacientes. No entanto, mais estudos são necessários para determinar doses eficazes de decitabina.
Lenalidomida Revlimid ®): é uma droga aprovada pelo FDA para o tratamento de doentes com dependência de transfusões, classificados como risco baixo ou intermediário -1, associado com um deleção(desaparecimento) do braço longo do cromossomo 5 (del 5q), com ou sem anomalias citogenéticas adicionais, e é o tratamento preferencial para estes doentes. A deleção de 5q pode ocorrer em 20 a 30% de todos os casos SMD. A lenalidomida é uma droga imunomoduladora que é um derivado da talidomida. Ela produz e mantém a independência de transfusão de glóbulos vermelhos na maioria dos pacientes de baixo risco com del 5q por cerca de dois anos. Lenalidomida também reduz a necessidade de transfusões em pacientes de baixo risco, sem del 5q, mas não de forma tão eficaz como em pacientes com del 5q. Estudos adicionais são necessários para compreender o efeito da lenalidomida na esperança de vida e de seus benefícios para pacientes com IPSS intermediário-2-ou de alto risco MDS, com ou sem del 5q.
• Quimioterapia: do tipo utilizado para tratar a leucemia mielóide aguda (LMA), associada ou não ao transplante células-tronco hematopoéticas alogênico(TCTH): Os pacientes de risco intermediário e alto-2 pode necessitar de tratamento com o mesmo tipo de quimioterapia, que é utilizado no tratamento da LMA. Esta forma de tratamento também leva em conta a idade do paciente e de quaisquer condições médicas coexistentes.
Estes são alguns dos medicamentos que podem ser utilizados:
• Citarabina (citosina-arabinosídeo, ara-C®)
• Idarrubicina (Idamicina ®)
• Daunorrubicina (Daunorrubicina ®)
• Mitoxantrone (Novantrone ®).
Os medicamentos podem ser administrados isoladamente ou em combinações de dois ou três agentes diferentes (quimioterapia combinada). Inicialmente, a aplicação da quimioterapia irá fazer a contagem de células do sangue do paciente piorar. Isto significa que o médico tem de avaliar se a quimioterapia intensiva se justifica, considerando tanto a gravidade dos distúrbios celulares e as potencialidades para o paciente para responder à quimioterapia com uma remissão e os efeitos colaterais do tratamento.
A importância do “estágio da doença” no momento do TMO, a presença de blastos e o espaço para a “indução” pré TMO, a melhor fonte de células (medula óssea ou sangue periférico), o impacto das co-morbidades e da intensidade do regime de condicionamento devem ser avaliadas e debatidas individualizando o tratamento.
O uso do transplante alogênico usando abordagens que são menos tóxicas para o paciente (receptor de medula ou células-tronco) podem se tornar disponíveis para aqueles pacientes com um doador. Esses transplantes “não-ablativos” ou “mini” transplantes estão sendo estudados para disponibilizar o transplante em pacientes mais idosos, para os quais o transplante até agora, não foi uma boa opção de tratamento. O transplante poderá ser indicado, e dependerá da idade, tipo de tratamento e resposta a quimioterapia inicial(veja o manual e site acerca do TCTH).
Melhor cuidado de suporte, o tratamento com agentes mais novos (lenalidomida, azacitidina e decitabina), o progresso no transplante de células-tronco e
estudos de novos medicamentos em ensaios clínicos estão contribuindo para melhores resultados e qualidade de vida dos doentes de SMD. No entanto, o prognóstico da doença varia muito, e todos os pacientes são aconselhados a discutir informações com seus médicos.
Pacientes de alto risco devem falar com seus médicos sobre se não seria um benefício para participar de um ensaio clínico.
O Futuro
As Novas Drogas ou a Nova Aplicação de Drogas Atuais
O objetivo dos ensaios clínicos para o SMD e outros cânceres do sangue é melhorar o tratamento e a qualidade de vida e aumentar a sobrevivência. Os ensaios clínicos são cuidadosamente planejados e acompanhados de estudos de investigação, conduzidos pelos médicos. Um tratamento que está provado seguro e eficaz num ensaio clínico muitas vezes é aprovado para uso como um tratamento padrão, se é mais eficaz e tem menos efeitos colaterais do que os tratamento padrão atual.
Participação dos pacientes nos ensaios clínicos é necessária para melhorar as terapias padrão, de forma que todos os pacientes com SMD possam um dia ser curados de sua doença.
Os ensaios clínicos podem envolver novas drogas, novas combinações de drogas ou medicamentos aprovados que estão sendo estudadas para tratar pacientes em novas formas, por exemplo, dosagens nova droga ou horários de administração.
Há vários ensaios clínicos para estudar o tratamento com combinações de fármacos aprovados como azacitidina ou decitabina, e quimioterapia para LMA. A idéia de combinar os agentes é que, uma vez que cada medicação age de diferentes maneiras de matar as células cancerosas, utilizando-os em conjunto, podem destruir um maior numero de células da doença e ser tão eficaz como terapia padrão, mas com menos efeitos secundários tóxicos. Azacitidina também está sendo estudada como terapia de manutenção para pacientes com SMD que atingem remissão completa ou parcial após a quimioterapia intensiva. O objetivo do
estudo é verificar se a duração da resposta do paciente é melhorada com azacitidina.
Alguns dos ensaios clínicos são para todos os tipos SMD de alto risco, outros são para qualquer um de menor risco ou de alto risco SMD. Os pacientes devem falar com seus médicos sobre os benefícios de tratamento em um ensaio clínico específico. Elegibilidade para os ensaios podem depender da idade do paciente, tipo de risco e tratamento prévio para o SMD.
Algumas drogas que estão sendo estudadas nos ensaios clínicos para tratar as síndromes mielodisplásicas:
Trióxido de arsênico (Trisenox ®)
Clofarabina (Clolar ®)
Lonafarnib (Sarezer ®)
Tipifarnib (Zarnestra ®)
O ácido valpróico (Depakene ®)
Vorinostat (Zolinza ®)
Exemplos de combinações de drogas estão em estudo
• Trióxido de arsênico (Trisenox ®: droga usada principalmente para tratar leucemia promielocítica aguda(MA-M3) em combinação com azacitidina (Vidaza ®) ou com tipifarnib (Zarnestra ®), um inibidor de farnesil transferase (FTI), e gemtuzumab (Mylotarg ®), um anticorpo monoclonal. Mylotarg ® é aprovado para tratar LMA CD33-positivo em pacientes com mais de 60 anos que estão em primeira recidiva e que não são considerados candidatos para a quimioterapia citotóxica.
• Clofarabina (Clolar ®: um medicamento aprovado para tratar leucemia linfocítica aguda (LLA) recaída ou refratária na infância.
• Lonafarnib (Sarezer ®): um inibidor de farnesil transferase (FTI). Ele está sendo estudado em pacientes que recebem entre um e oito transfusão de plaquetas a cada quatro semanas.
• Acido valpróico (Depakene ®), um inibidor da histona deacetilase (inibidor HDAC), em combinação com decitabina (Dacogen ®).
• Vorinostat (Zolinza ®), um inibidor da histona deacetilase (inibidor HDAC), em
combinação com azacitidina (Vidaza ®).
Vacinas: Os ensaios clínicos estão em andamento para determinar se uma vacina poderia ser eficaz no tratamento de pacientes com idade entre 18 anos e idosos com menor risco.
